2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
1 ml de sirop contine 50 mg inosina acedoben dimepranol. O lingurita (5 ml) de sirop contine de inosina acedoben dimepranol 250 mg.
Excipienti: zahar 3250 mg, p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) 6 mg, p-Hidroxibenzoat de propil (E 218) 1,50 mg.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Sirop Sirop limpede, incolor pana la galben, cu miros de prune.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicatii terapeutice
Isoprinosine Ewopharma este indicat pentru tratamentul deprimarii imunitatii sau disfunctiei imunitare mediate celular si simptomatologiei clinice asociate cu:
- infectii respiratorii virale, primare si secundare, stari imunodepresive, gripa;
- infectii determinate de virusuri de tip herpes: virus Herpes simplex tip 1si 2 (HSV), virusul varicelo-zosterian (VZV), infectii determinate de citomegalovirus (CMV) si virusul Epstein-Barr (VEB)
- condiloame genitale (condyloma acuminata) – leziuni externe (excluzand localizarile perianale sau meatale) ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele conventionale topice sau chirurgicale;
- tratament adjuvant in infectii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papilomavirus uman (HPV);
- Hepatita virala
- Varicela severa sau complicata;
- Rubeola severa sau complicata;
- Panencefalita sclerozanta subacuta (PESS)
4.2. Doze si mod de administrare
Acest medicament este destinat exclusiv administrarii orale.
Dozajul
Doza se stabileste in functie de greutatea corporala a pacientului si de severitatea bolii. Doza zilnica trebuie divizata in mod regulat pe parcursul zilei.
Adulti si varstnici
Doza zilnica recomandata este de 50 mg/kgc in general, 3g pe zi pana la maxim 4 g pe zi (20 ml de sirop de 3-4 ori pe zi respectiv 4 lingurite* de sirop de 3-4 ori pe zi. .
Copii cu varsta peste 1 an
50 mg/kgc, in general,, fractionat in 3-4 doze pe zi, administrat conform tabelului de mai jos:
| Greutatea |
Doza |
| 10-14 kg |
3 x 5 ml |
| 15-20 kg |
3 x 5-7,5 ml |
| 21-30 kg |
3 x 7,5-10 ml |
| 31-40 kg |
3 x 10-15 ml |
| 41-50 kg |
3 x 15-17,5 ml |
* Se recomanda utilizarea linguritei dozatoare din plastic inclusa in cutie.
Doza in PESS:
100 mg/kg si zi, pana la maxim 3-4 g, in mod continuu, cu evaluarea periodica a starii clinice a pacientului si a necesitatii prelungirii tratamentului.
Durata tratamentului
Afectiuni acute: in afectiunile cu evolutie de scurta durata, durata uzuala a tratamentului este de 5-14 zile. Dupa ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie continuat timp de 1 sau 2 zile sau mai mult, in functie de recomandarea medicului.
Afectiuni virale cu evolutie de lunga durata: dupa ameliorarea simptomelor, tratamentul trebuie administrat inca 1-2 saptamani sau mai mult, in functie de recomandarea medicului.
Afectiuni recidivante: pentru faza initiala a tratamentului, se aplica aceleasi recomandari ca si pentru tulburari acute. In cursul tratamentului de intretinere, doza poate fi redusa la 500-1000 mg pe zi. Daca apar semnele initiale sau recidiva, este necesara intoarcerea la doza zilnica pentru faza acuta, care trebuie continuata timp de 1-2 zile, dupa ameliorarea simptomelor. Aceasta schema terapeutica poate fi repetata de cateva ori, daca este necesar, conform evaluarii starii clinice efectuata de catre medic si la recomandarea acestuia.
Afectiuni cronice: 50 mg/kg si zi, administrate fractionat, dupa cum urmeaza:
Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauza.
Simptome usoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauza.
Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauza.
Daca este necesar, aceste doze pot fi repetate, iar pacientul trebuie monitorizat ca pentru afectiunile recidivante.
Condiloame genitale externe (condiloma acuminata) sau infectii endocervicale asociate cu HPV:
Doza zilnica recomandata este de 3 g pe zi timp de 14 – 28 de zile, fie ca monoterapie sau ca adjuvant la procedurile coventionale topice sau chirurgicale, conform urmatoarelor scheme de tratament:
a) 14 – 28 zile in tratament continuu la pacientii cu “risc scazut”, permitand ca pana la 2 luni sau mai mult de la finalizarea tratamentului sa se atinga remisiunea maxima a leziunii sau
b) 5 zile pe saptamana, 1-2 saptamani consecutiv pe luna, timp de 3 luni, la pacientii cu “risc crescut”*), permitand sa se atinga remisiunea maxima pana la sfarsitul celei de-a 3-a luni de tratament.
* Profilul pacientelor cu “risc crescut” de recurenta sau displazie cervicala in cazul infectiilor genitale cu HPV este similar si pentru alte conditii si include:
- imunodepresie care rezulta din:
1. infectii cronice sau recurente in antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexuala)
2. chimioterapie anticanceroasa
3. consum zilnic de alcool etilic in exces
- utilizarea contraceptivelor timp indelungat (2 ani sau mai mult)
- concentratii ale folatului eritrocitar ≤ 660nmol/l
- parteneri sexuali multipli sau schimbarea partenerului de lunga durata
- contact sexual vaginal frecvent (≥ de 2-6 ori pe saptamana) sau sex anal
- atopie
- diabet zaharat incomplet controlat
- fumat
- condiloame genitale de > 2 ani sau > 3 esecuri terapeutice in antecedente
- fara antecedente de condiloame cutanate in copilarie
4.3. Contraindicatii
Hipersensibilitate la inosina dimepranol acedoben sau la oricare dintre excipienti.
Guta sau concentratii plasmatice crescute de acid uric.
4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Isoprinosina poate determina o crestere tranzitorie a concentratiei acidului uric in plasma si urina, care de obicei se mentine in limite normale (utilizand 8 mg % ca limita superioara), in special la barbati si la pacientii varstnici de ambele sexe. Cresterea concentratiilor plasmatice ale acidului uric se datoreaza faptului ca la om inosina din acest medicament este metabolizata in acid uric. Nu se datoreaza unei alterari a enzimei induse de medicament sau functiei renale. De aceea, isoprinosina poate fi administrata cu precautie la pacientii cu guta in antecedente, hiperuricemie, urolitiaza sau la pacientii cu insuficienta renala. In timpul tratamentului, la acesti pacienti, concentratiile serice ale acidului uric trebuie monitorizate periodic.
In cazul tratamentului pe termen lung trebuie monitorizate la toti pacientii, periodic, concentratiile de acid uric din plasma si urina, functia ficatului, hemoleucograma si functia renala.
Isoprinosine Ewopharma contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Isoprinosine Ewopharma contine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) si p-Hidroxibenzoat de propil (E 218). Poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).
4.5. Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Medicamentul trebuie utilizat cu precautie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice.
Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat dupa dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate aparea o influenta farmacocinetica asupra efectelor terapeutice dorite.
Administrarea concomitenta cu AZT creste formarea nucleotidului AZT prin mecanisme multiple, care implica biodisponibilitatea plasmatica crescuta a AZT si fosforilarea intracelulara crescuta a monocitelor din sangele uman.
4.6. Fertilitatea, sarcina si alaptarea
La om, nu sunt disponibile studii clinice controlate care sa monitorizeze riscul la fat si efectele asupra fertilitatii Nu se cunoaste daca inosin dimepranol acedoben se excreta in laptele uman. De aceea, isoprinosina nu trebuie administrata in timpul sarcinii sau alaptarii, cu exceptia cazului in care medicul decide ca beneficiile terapeutice la mama depasesc riscul potential la fat.
4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Este putin probabil ca profilul farmacodinamic al inosina dimepranol acedoben sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi, de asemenea si pct 4.8).
4.8. Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Singura reactie adversa observata mai frecvent este o crestere tranzitorie (de obicei ramanand in limite normale) a concentratiilor acidului uric din urina si plasma care, in general, revin la valorile initiale la cateva zile dupa terminarea tratamentului.
Tulburari gastro-intestinale:
Greata cu sau fara varsaturi, disconfort epigastric
Tulburari hepatobiliare:
Cresterea valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau azotului ureic
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Prurit, eruptii cutanate tranzitorii
Tulburari ale sistemului nervos:
Cefalee, vertij, fatigabilitate sau indispozitie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Artralgie
Reactiile adverse mai putin frecvente raportate in < 1% din studiile clinice cu durata de 3 luni sau mai mult:
Tulburari gastro-intestinale:
Diaree, constipatie
Tulburari ale sistemului nervos:
Nervozitate, somnolenta sau insomnie
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Poliurie (volum crescut de urina).
4.9. Supradozaj
Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosina dimepranol acedoben. In studiile de toxicitate efectuate la animale, cu exceptia cresterii concentratiilor de acid uric din organism, este putin probabil aparitia reactiilor adverse severe. Tratamentul instituit consta in tratament simptomatic si masuri de sustinere.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale de uz sistemic, cu actiune directa, cod ATC: J05AX05.
Isoprinosina este un derivat purinic de sinteza cu proprietati imunomodulatoare si antivirale, care rezulta in vivo dintr-o crestere aparenta a raspunsurilor imune ale gazdei la medicament.
In studiile clinice, s-a demonstrat ca inosina acedoben dimepranol normalizeaza (la valorile normale ale pacientului) deprimarea imunitatii sau a disfunctiei imunitare mediate celular prin evocarea raspunsului de tip Th1, care initiaza maturarea limfocitului T si prin diferentierea si potentarea raspunsurilor proliferative induse in celulele mitogene sau antigen-activate. In mod similar, s-a observat ca medicamentul moduleaza citotoxicitatea limfocitului T si a celulelor natural-killer, functiile celulelor T8 supresoare si T4 helper, precum si cresterea numarului de IgG si de markeri ai complementului de suprafata. Inosina acedoben dimepranol creste sinteza de citokine IL-1 si accelereaza producerea de IL-2, regland in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creste semnificativ secretia endogena de γ-IFN si scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat ca potenteaza chemotaxia neutrofilelor, monocitelor si macrofagelor si fagocitoza.
In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifica potentarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite si a capacitatii de translatie, in timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizeaza la valori neclarificate inca de: (1) incorporarea acidului orotic mediat de inosina in poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic atasat ARNm viral si (3) reorganizarea moleculara a particulelor plasmatice intramembranare (IMP) rezultand o crestere de aproximativ trei ori a densitatii.
In vitro, inosina acedoben dimepranol inhiba fosfodiesteraza GMPc numai la concentratii mari, si la concentratii care nu exercita efecte imunofarmacologice in vivo.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Fiecare componenta a complexului inosina-acedoben-dimepranol a medicamentului manifesta proprietati farmacologice diferite.
Absorbtie: La om, dupa administrare orala, inosina acedoben dimepranol este absorbita rapid si complet (≥90%) din tractul gastro-intestinal si apare in sange. In mod similar, dupa administrarea orala la maimutele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP [N,N-dimetilamino-2-propanol] si PAcBA [acid p-acetamidobenzoic] se regasesc in urina.
Distributie: Cand medicamentul a fost administrat la maimute, materialul radiomarcat a fost regasit in urmatoarele tesuturi, in ordinea descresterii activitatii specifice: rinichi, plaman, ficat, inima, splina, testicule, pancreas, creier si muschii scheletici.
Metabolizare: La subiectii umani la care s-a administrat o doza orala de un gram inosina acedoben dimepranol, au fost gasite urmatoarele concentratii plasmatice de DIP si respectiv de PAcBA: 3,7 μg/ml (la 2 ore) si 9,4 μg/ml (la 1 ora). In studiile de tolerabilitate a dozei la om, cresterea maxima a uricemiei dupa administrarea dozei ca masura a inosinei derivata din medicament nu este liniara si poate varia cu ±10% in decurs de 1 – 3 ore.
Eliminare: Dupa administrarea a 4 g pe zi, excretia urinara in 24 ore a PAcBA si a metabolitului sau principal la starea de echilibru a reprezentat aproximativ 85% din doza administrata. 95% din radioactivitatea derivata din DIP din urina s-a regasit ca DIP si DIP N-oxid nemodificate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP si 50 minute pentru PAcBA. La om, metabolitii principali sunt N-oxid pentru DIP si o-acilglucuronida pentru PAcBA. Deoarece componenta de inosina este metabolizata pe calea degradarii purinice in acid uric, experimentele radiomarcate la om nu sunt adecvate. La animale, pana la aproximativ 70% din inosina administrata oral poate fi regasita sub forma de acid uric urinar, iar restul sub forma de metaboliti normali, xantina si hipoxantina.
Biodisponibilitate/ASC: Dupa atingerea starii de echilibru, regasirea in urina a jumatatii de PAcBA si a metabolitului sau a fost ≥ 90% din valoarea asteptata pentru solutie. Regasirea DIP si a metabolitului sau a fost ≥76%. Valorile plasmatice ale ASC au fost ≥ 88% pentru DIP si ≥ 77% pentru PAcBA.
5.3. Date preclinice de siguranta
Inosina acedoben dimepranol a demonstrat un profil scazut de toxicitate in studiile de toxicitate acuta, subacuta si cronica la soarece, sobolan, caine, pisica si maimuta la doze de pana la 1500 mg/kg si zi si a produs cea mai mica doza orala acuta DL50 la de 50 ori doza terapeutica maxima de 100 mg/kg si zi).
Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la soarece si sobolan nu au evidentiat potential carcinogen.
Testele standard de mutagenitate si studiile in vivo la soarece si sobolan, precum si studiile in vitro pe limfocite din sangele uman nu au evidentiat potential mutagen.
In studiile cu doze de pana la de 20 ori doza terapeutica maxima recomandata la om (100 mg/kg si zi) efectuate la soarece, sobolan si iepure nu s-a evidentiat toxicitate perinatala, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea functiei de reproducere, in urma administrarii parenterale continue (vezi, de asemenea, si pct 4.6).
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipientilor
Zahar
p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)
p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)
Hidroxid de sodiu (E 524)
Aroma de prune
Citrat monosodic (E 331)
Apa purificata
6.2. Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani 6 luni dupa prima deschidere a flaconului
6.4. Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original, pentru a fi ferit de lumina.
6.5. Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticla bruna a 150 ml sirop, prevazut cu sistem de inchidere securizat pentru copii (din PEJD si PP) si lingurita dozatoare gradata la 1,25; 2,5 si 5 ml.
6.6. Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la inosina dimepranol acedoben sau la oricare dintre excipienti.
Guta sau concentratii plasmatice crescute de acid uric.
Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Isoprinosina poate determina o crestere tranzitorie a concentratiei acidului uric in plasma si urina, care de obicei se mentine in limite normale (utilizand 8 mg % ca limita superioara), in special la barbati si la pacientii varstnici de ambele sexe. Cresterea concentratiilor plasmatice ale acidului uric se datoreaza faptului ca la om inosina din acest medicament este metabolizata in acid uric. Nu se datoreaza unei alterari a enzimei induse de medicament sau functiei renale. De aceea, isoprinosina poate fi administrata cu precautie la pacientii cu guta in antecedente, hiperuricemie, urolitiaza sau la pacientii cu insuficienta renala. In timpul tratamentului, la acesti pacienti, concentratiile serice ale acidului uric trebuie monitorizate periodic.
In cazul tratamentului pe termen lung trebuie monitorizate la toti pacientii, periodic, concentratiile de acid uric din plasma si urina, functia ficatului, hemoleucograma si functia renala.
Isoprinosine Ewopharma contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Isoprinosine Ewopharma contine p-Hidroxibenzoat de metil (E 218) si p-Hidroxibenzoat de propil (E 218). Poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).
Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Medicamentul trebuie utilizat cu precautie cu inhibitori ai xantinoxidazei sau cu uricozurice, inclusiv cu diuretice.
Isoprinosine Ewopharma poate fi administrat dupa dar nu concomitent cu tratamentul cu imunosupresoare, deoarece poate aparea o influenta farmacocinetica asupra efectelor terapeutice dorite.
Administrarea concomitenta cu AZT creste formarea nucleotidului AZT prin mecanisme multiple, care implica biodisponibilitatea plasmatica crescuta a AZT si fosforilarea intracelulara crescuta a monocitelor din sangele uman.
Fertilitatea, sarcina si alaptarea
La om, nu sunt disponibile studii clinice controlate care sa monitorizeze riscul la fat si efectele asupra fertilitatii Nu se cunoaste daca inosin dimepranol acedoben se excreta in laptele uman. De aceea, isoprinosina nu trebuie administrata in timpul sarcinii sau alaptarii, cu exceptia cazului in care medicul decide ca beneficiile terapeutice la mama depasesc riscul potential la fat.
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Este putin probabil ca profilul farmacodinamic al inosina dimepranol acedoben sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi, de asemenea si pct 4.8).
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Singura reactie adversa observata mai frecvent este o crestere tranzitorie (de obicei ramanand in limite normale) a concentratiilor acidului uric din urina si plasma care, in general, revin la valorile initiale la cateva zile dupa terminarea tratamentului.
Tulburari gastro-intestinale:
Greata cu sau fara varsaturi, disconfort epigastric
Tulburari hepatobiliare:
Cresterea valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau azotului ureic
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Prurit, eruptii cutanate tranzitorii
Tulburari ale sistemului nervos:
Cefalee, vertij, fatigabilitate sau indispozitie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:
Artralgie
Reactiile adverse mai putin frecvente raportate in < 1% din studiile clinice cu durata de 3 luni sau mai mult:
Tulburari gastro-intestinale:
Diaree, constipatie
Tulburari ale sistemului nervos:
Nervozitate, somnolenta sau insomnie
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Poliurie (volum crescut de urina).
Supradozaj
Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosina dimepranol acedoben. . In studiile de toxicitate efectuate la animale, cu exceptia cresterii concentratiilor de acid uric din organism, este putin probabil aparitia reactiilor adverse severe. Tratamentul instituit consta in tratament simptomatic si masuri de sustinere.
trimtere...